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藥明康德/報(bào)道

有人將它稱為一個(gè)奇跡，也有人把它比作是殺死魔物的銀色子彈。自2001年獲批問世以來，格列衛(wèi)（Gleevec，imatinib）在慢性白血病的治療上取得了傲人的成績(jī)，被譽(yù)為是人類抗癌史上的一大突破。而在最近，隨著一部電影的上映，格列衛(wèi)這個(gè)名字，又再次成為了公眾熱議的話題。

癌癥與染色體

讓我們先把時(shí)鐘撥回到100年前。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家們對(duì)癌癥知之甚少，主流學(xué)界也簡(jiǎn)單地把癌癥歸因于病毒感染或是環(huán)境因素。但一名叫做西奧多·勃法瑞（Theodor Boveri）的科學(xué)家卻不這么看。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一些生理學(xué)家發(fā)現(xiàn)有絲分裂的異常，會(huì)讓海膽出現(xiàn)類似于癌癥發(fā)作的現(xiàn)象?；谶@些觀察，西奧多也提出了幾個(gè)假設(shè)：

腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)也許不穩(wěn)定

腫瘤可能是從單個(gè)癌細(xì)胞發(fā)育而來

染色體異常使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)失控

導(dǎo)致腫瘤的遺傳變化發(fā)生在比染色體更小的尺度上，所以我們無法通過顯微鏡觀察

▲西奧多的假設(shè)極富前瞻性（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

以目前對(duì)癌癥的理解，我們不難發(fā)現(xiàn)，西奧多百年前的假設(shè)竟如此富有前瞻性。但他的靈光一閃實(shí)在太過超前了——限于科研能力的局限，直到1921年，科學(xué)家們還相信人類的基因組里有48條染色體。可以想象，西奧多那不合時(shí)宜的天才想法，注定無法得到時(shí)代的驗(yàn)證與認(rèn)可。

幾十年后，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)的興起，科學(xué)家們方才意識(shí)到，染色體也許和疾病也有著關(guān)聯(lián)：他們發(fā)現(xiàn)，罹患唐氏綜合癥的患者有3條21號(hào)染色體，而特納氏綜合癥的患者，其X染色體會(huì)出現(xiàn)部分或完全的缺失。這些病例清楚地證明染色體異常會(huì)導(dǎo)致疾病，那癌癥是否也是染色體異常的后果呢？

起初，科學(xué)家們并沒有達(dá)成共識(shí)。以白血病為例，一些腫瘤學(xué)家只是粗略地對(duì)它們進(jìn)行了分析，然后宣布未能找到任何特殊的染色體異常。在1960年，當(dāng)時(shí)一位著名的學(xué)者更是在大量分析后斷言，在絕大部分的人類腫瘤細(xì)胞中，染色體都是正常的。

然而，同年刊登在《科學(xué)》雜志上的一篇論文，卻給癌癥研究領(lǐng)域帶來了一場(chǎng)地震。

▲短短三段文字，永遠(yuǎn)改變了人類對(duì)白血病的認(rèn)識(shí)（圖片來源：CMLeukemia）

費(fèi)城染色體

1956年，一名叫做彼得·諾維爾（Peter Nowell）的年輕人從海軍退役，回到了故鄉(xiāng)費(fèi)城。在那里，他加入了賓夕法尼亞大學(xué)病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

▲費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)者之一彼得·諾維爾教授（圖片來源：賓夕法尼亞大學(xué)紀(jì)念網(wǎng)站）

彼得也想探明染色體與血液癌癥之間的關(guān)系。和當(dāng)時(shí)的許多研究人員不同，他決定用一種新穎的染色技術(shù)標(biāo)記染色體，好更清楚地看清它們的結(jié)構(gòu)——細(xì)胞先在玻璃片上生長(zhǎng)到一定階段，再被泡在水中漲裂。隨后，滲入細(xì)胞的姬姆薩染液（Giemsa Staining）能使染色體從細(xì)胞中顯現(xiàn)出來。

“當(dāng)時(shí)我對(duì)染色體一竅不通，”彼得在多年后的一次采訪中回答為何要觀察染色體：“我只是覺得不該把它們棄之一旁?！?/p>

人類歷史的進(jìn)程，總會(huì)在不經(jīng)意下得到推動(dòng)。彼得的好奇心很快帶來了收獲。沒過多久，他與研究生一起發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：在慢性骨髓性白血?。–ML）患者的癌細(xì)胞中，第22號(hào)染色體明顯要更短。

▲一些白血病患者的第22號(hào)染色體要明顯更短（圖片來源：《自然》）

研究人員們敏銳地意識(shí)到，這個(gè)染色體異常，或許就是此類慢性白血病的潛在病因。后續(xù)研究中，研究人員們進(jìn)一步觀察了7名白血病患者的染色體，每一名都帶有短小的22號(hào)染色體。在接下來的幾年中，彼得和他的同事們接連發(fā)表多篇論文，向全世界宣告他們的發(fā)現(xiàn)。

“每一個(gè)典型的病例，每一個(gè)細(xì)胞都帶有這個(gè)變異，”彼得說道：“對(duì)我來說，這意味著兩點(diǎn)。首先，這個(gè)遺傳變異對(duì)這一類型的癌癥發(fā)作至關(guān)重要；其次，這些腫瘤確實(shí)是從發(fā)生變異的單個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)而來?！?/p>

整個(gè)癌癥研究領(lǐng)域?yàn)橹饎?dòng)！為了表彰賓夕法尼亞大學(xué)做出的這一重要發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)異常的22號(hào)染色體也被命名為“費(fèi)城染色體”。2016年的圣誕節(jié)次日，88歲的彼得迎來了生命的終點(diǎn)。在費(fèi)城近郊出生，也在費(fèi)城近郊辭世。因?yàn)楸说茫亲x他只有幾十英里的城，永遠(yuǎn)在人類的抗癌史上留下了自己的名字。

尋找致癌的原因

費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)是白血病研究領(lǐng)域的一個(gè)重要突破，但卻不是終點(diǎn)。相反，它連新藥研發(fā)道路上邁出的第一步都算不上。光靠染色體異常這一現(xiàn)象，我們依然不知道背后的致病機(jī)理。如果我們連疾病的根源都沒搞清，又要如何去治療它呢？

1973年，芝加哥大學(xué)的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授在彼得的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，又前進(jìn)了一層。她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，費(fèi)城染色體之所以短，是因?yàn)榘l(fā)生了染色體的易位——人類的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體發(fā)生了一部分的交換，讓22號(hào)染色體短上那么一截。她敏銳地指出，這個(gè)特殊的易位背后，一定存在著某種特殊的致癌機(jī)理。

▲費(fèi)城染色體的致癌原因（圖片來源：By Aryn89 [CC BY-SA 4.0 from Wikimedia Commons）

為了找到這個(gè)致癌機(jī)理，我們又等待了10年的時(shí)間。1983年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，由于兩條染色體之間發(fā)生的交錯(cuò)易位，9號(hào)染色體上的Abl基因，恰好與22號(hào)染色體上的BCR基因連到了一塊，產(chǎn)生了一條BCR-Abl融合基因。這條融合基因編碼了一種奇特的酪氨酸激酶。對(duì)常規(guī)酪氨酸激酶而言，它們的活性受到了嚴(yán)格的控制，不會(huì)突然失控；但BCR-Abl蛋白則不同。它不受其他分子的控制，一直處于活躍狀態(tài)。這就好像是細(xì)胞鎖死了油門，導(dǎo)致不受控的細(xì)胞分裂，引起癌癥。

當(dāng)研究人員們將融合基因?qū)胄∈蟮捏w內(nèi)后，小鼠果然出現(xiàn)了致命的白血病癥狀。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也最終證實(shí)，BCR與Abl兩條基因的融合，是此類白血病的根本原因。而這一發(fā)現(xiàn)距離彼得在1960年發(fā)表的論文，已經(jīng)過去了整整30年。直到這一刻，人類才從未知的領(lǐng)域中探索到了足夠多的新知，準(zhǔn)備迎接新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)。

新藥研發(fā)的漫漫長(zhǎng)路

在上世紀(jì)80年代末，Ciba?Geigy公司（現(xiàn)屬于諾華集團(tuán)）的科學(xué)家們啟動(dòng)了一系列尋找蛋白激酶抑制劑的項(xiàng)目。在一個(gè)針對(duì)蛋白激酶C（PKC）的項(xiàng)目中，研究人員們發(fā)現(xiàn)一種2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展現(xiàn)出了成藥的潛力，能同時(shí)抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶。盡管這種衍生物的特異性較差，無法直接用于治療，但它卻為新藥研發(fā)人員們提供了一個(gè)研發(fā)的起點(diǎn)。

在這個(gè)化合物的基礎(chǔ)上，研究人員們做了一系列的合成嘗試，不斷優(yōu)化這一分子的特性：在嘧啶的3號(hào)位上添加的吡啶基團(tuán)能增加其在細(xì)胞內(nèi)的活性；苯環(huán)上添加的苯甲酰胺基團(tuán)能增強(qiáng)對(duì)酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯環(huán)6號(hào)位的修飾進(jìn)一步增強(qiáng)了對(duì)酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的側(cè)鏈添加則極大地改善了這個(gè)分子的溶解度，使得口服用藥成為可能。

▲新藥研發(fā)絕非一步登天，其中離不開各種設(shè)計(jì)與優(yōu)化（圖片來源：《Blood》）

經(jīng)過一系列的設(shè)計(jì)與修飾，這款分子彰顯出了極高的特異性抑制能力。只要細(xì)胞表達(dá)BCR-Abl蛋白，其生長(zhǎng)就會(huì)被這款分子抑制。研究人員相信是時(shí)候?qū)⑺七M(jìn)到下一階段了。這款分子的代號(hào)是CGP57148B，后來有了一個(gè)更為響亮的名字——伊馬替尼（imatinib）。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員們進(jìn)一步優(yōu)化了這款分子的療程和劑量。這些小鼠接受了為期11天的治療，每天使用3次藥物。無論是腹腔給藥（每公斤體重使用50mg），還是口服給藥（每公斤體重使用160mg），在治療的48個(gè)小時(shí)后，癌癥都得到了明顯的控制。在治療后的第八天，所有經(jīng)過治療的小鼠，癥狀都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下來的200天里，都沒有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。這些積極數(shù)據(jù)，也終于將伊馬替尼帶到了人體試驗(yàn)的門前。

奇跡般的藥物

1998年6月，伊馬替尼迎來了歷史性的一天——它終于進(jìn)入了人體試驗(yàn)階段。在這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，研究人員們的主要目的，是尋找最大耐受劑量，探索這款藥物的安全性。研究招募了一群經(jīng)過治療，但病情依舊嚴(yán)重的患者，并讓他們接受每日伊馬替尼的口服療法。研究表明該藥物不但耐受良好，而且有著堪稱奇跡般的療效：接受300mg劑量的54名患者中，有53名出現(xiàn)了血液學(xué)上的完全緩解（complete hematologic responses ，CHR）。

這一可喜的結(jié)果，迅速將伊馬替尼帶往了2期臨床試驗(yàn)。1999年啟動(dòng)的2期臨床試驗(yàn)再次驗(yàn)證了1期試驗(yàn)中觀察到的積極療效。更為可喜的是，這些療效看來相當(dāng)持久：在治療的一年半后，患者的無進(jìn)展生存率依然達(dá)到了89.2%。基于其出色的治療效果，美國(guó)FDA在2期臨床試驗(yàn)后，就加速批準(zhǔn)這款新藥問世，治療慢性骨髓性白血病。而這款藥物的產(chǎn)品名，就是我們所熟知的格列衛(wèi)。

▲3期臨床中，格列衛(wèi)的效果完勝標(biāo)準(zhǔn)療法（圖片來源：《Blood》）

獲批之后，研究人員們完成了3期臨床試驗(yàn)的工作。相比標(biāo)準(zhǔn)療法，它在所有指標(biāo)上都彰顯出了顯著的療效。在格列衛(wèi)誕生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在確診后活過5年。格列衛(wèi)將這一數(shù)字從30%提高到了89%，且在5年后，依舊有98%的患者取得了血液學(xué)上的完全緩解。為此，它也被列入了世界衛(wèi)生組織的基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，被認(rèn)為是醫(yī)療系統(tǒng)中“最為有效、最為安全，滿足最重大需求”的基本藥物之一。

后記

從某種意義上說，格列衛(wèi)是一個(gè)不折不扣的奇跡。這不僅因?yàn)樗豢伤甲h的療效，還因?yàn)樗某晒﹄y以復(fù)制。與其他癌癥不同，慢性骨髓性白血病有著單一的病因。因此，僅僅是一款靶向藥物，就能起到極好的效果。但即便如此，從費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)，到美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，中間依舊間隔了41年。新藥研發(fā)之不易，由此也可見一斑。

毫無疑問，格列衛(wèi)的研發(fā)故事是科學(xué)轉(zhuǎn)化的極佳案例，也掀開了靶向治療癌癥的新篇章。在抗癌創(chuàng)新療法層出不窮的當(dāng)下，我們也不應(yīng)忘記，正是這些鉆研基礎(chǔ)科學(xué)的生物學(xué)家，以及推動(dòng)新藥問世的研發(fā)人員數(shù)十年如一日的堅(jiān)守，才讓拯救生命的創(chuàng)新藥物成為可能。在這里，我們也向他們致以崇高的敬意！